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Scoperto il meccanisno con il quale MRSA sviluppa la resistenza agli antibiotici

La capacità di un antibiotico β-lattamico anti-MRSA di stimolare l'apertura allosterica del sito attivo apre una nuova via per lo sviluppo di nuovi antibiotici.

30 Ottobre 2013
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Una ricerca del "Consejo Superior de Investigaciones Científicas" (CSIC, Spagna) e l'Università di Notre Dame, in Indiana (Stati Uniti), ha caratterizzato il meccanismo con il quale il patogeno multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA) sviluppa resistenza alla maggior parte degli antibiotici convenzionali.

Secondo questo studio, la chiave della resistenza della MRSA agli antibiotici beta-lattamici (come i derivati della penicillina) è la proteina PBP2a, che è implicata nella biosintesi della parete batterica del patogeno. Nei batteri sensibili a questi antibiotici le proteine incaricate nella costruzione di detta parete viene bloccata dagli agenti antimicrobici e smette di riprodursi. Tuttavia, nel caso dello Staphylococcus aureus, PBP2a è insensibile a questo blocco e permette al patogeno di continuare nel suo ciclo cellulare in presenza di antibiotici.

Il meccanismo che permette alla PBP2a di resistere alla maggior parte degli antibiotici è correlato con il sito allosterico, ovvero un sito molto lontano dal sito attivo dell'enzima però capace di controllare la sua attivazione e che in questo caso dista 60 Å dalla DD-transpeptidasi. Quando questo sito allosterico è occupato, il cambio della conformazione di certi residui multipli culmina nell'apertura del sito attivo per permettere l'entrata del substrato. La cristallografia con raggi X ha anch'essa rivelato l'identità dei tre leganti allosterici: acido muramico (un componente saccaride del peptidoglicano), la parete cellulare del peptidoglicano e la ceftarolina, un antibiotico β-lattamico anti-MRSA approvato recentemente.

La capacità di un antibiotico β-lattamico anti-MRSA di stimolare l'apertura allosterica del sito attivo, predisponendo all'inattivazione della PBP2a per una seconda molecola β-lattamica, apre una nuova via per lo sviluppo di nuovi antibiotici.

Otero LH, Rojas-Altuve A, Llarrull LI, Carrasco-López C, Kumarasiri M, Lastochkin E, Fishovitz J, Dawley M, Hesek D, Lee M, Johnson JW, Fisher JF, Chang M, Mobashery S, Hermoso JA. How allosteric control of Staphylococcus aureus penicillin binding protein 2a enables methicillin resistance and physiological function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 1. [Epub ahead of print]

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