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I sistemi innati di riconoscimento cellulare si basano sulle proteine di superficie o intracellulari delle cellule epiteliali, neutrofili, macrofagi e cellule dendritiche, oltre ai recettori citoplasmatici solubili. Tutti questi recettori sono generalmente denominati PRRs (Recettori di Riconoscimento dei Profili) e si uniscono a molecole PAMPs(Profili Molecolari associati ai Patogeni) espressi solamente dal patogeno (lipopolissacaridi, carboidrati e lipoproteine batteriche, peptidoglicani, RNA, DNA, ecc...) così come la flora commensale.
Riconoscimento dei patogeni da parte del sistema inmunitario innato
TLR (recettori tipo Toll). Sono stati identificati 10 membri differenti nei suini. Sono in grado di riconoscere i prodotti batterici fuori dalle cellule e l'acido nucleico virale all'interno della cellula. In questo modo, alcuni TLR si localizzano in compartimenti intracellulari per riconoscere l'acido nucleico virale o batterico. Altri TLRs sono sulla superficie cellulare e riconoscono i prodotti batterici (lipoproteine, peptidoglicani, lipopolissacaridi).
RLRs Recettori simil RIG-I (Gene inducibile dall'acido retinoico I). Sono recettori citoplasmatici che riconoscono gli RNAds virali.
Proteine NOD (Dominio di oligomerizzazione dell'unione dei nucleotidi). Sono PRRs citosolici che collaborano con gli TLRs nel riconoscimento dei prodotti batterici.
CLR (Recettori di lectina tipo C) sono una famiglia di recettori di superficie che includono colectine, pentraxine, selectine, recettori di dectine e mannosio.
Le proteine appartenenti al sistema complemento e le proteine di fase acuta sono in grado di agire come recettore solubile di riconoscimento: frammento C3, proteine di unione al mannosio (MBP), surfactanti, proteina C reativa (CRP).
L'attivazione reciproca di cellule a differenti livelli tissutali, cellule epiteliali ed endoteliali, e sopratutto cellule infiammatorie ed innate, sono la prima barriera fisica e funzionale contro i patogeni che scatenano la risposta infiammatoria.
Tabella 1: Sistemi di riconoscimento innato del patogeno.
| RECETTORI | ATTIVITA' DI RICONOSCIMENTO | ||
| Gruppo di TLR (membrana o intracellulare) | Riconoscimento di prodotti batterici e funghi | TLR1 | Lipopeptidi (batteri e micoplasmi) |
| TLR2 | Lipoproteine e proteoglicani (gram+) Lipopeptidi (micoplasmi) LPS (Leptospira) Lipoarabino mannano (micobatterio) Lipopeptidi (micoplasmi) (gram+) Zimosano (funghi) |
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| TLR4 | LPS (gram-) Proteina F de RSV HSP60 (Chlamydia) |
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| TLR5 | Flagelina (molti batteri) | ||
| TLR6 | Regola il TLR2 Lipopeptidi (micoplasmi) Lipopeptidi (micoplasmi) (gram-) Zimosano (funghi) |
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| TLR9 | CpG DNA batterico | ||
| TLR10 | Sconosciutto | ||
| Riconoscimento dei prodotti dei virus | TLR3 | dsRNA | |
| TLR7 TLR8 |
ssRNA. Si restringe a pDCs e non si esprime in cDCs | ||
| TLR9 | CpG DNA di virus. Si restringe a pDCs e non si esprime in cDCs | ||
| FamigliaCLRs (membrana) |
Selectine, dectina 1,2 |
Riconosce il dominio di carboidrati del patogeno e induce la fagocitosi o l'attivazione dell'inflammasoma, con la produzione di citochine pro-infiammatorie, in particolare, direzionando la risposta immunitaria alla finalizzazione con Th1 o Th17. | |
| RLRs (intracellulare) |
RIG-1 |
Vincola gli RNAsc durante la replicazione dei virus RNA, inducendo la produzione di citochine pro-infiammatorie e IFN tipo I , conferendo uno status anti-virale alle cellule infette. | |
| Proteine NOD (citoplasmatico-intracellulare) | NOD1 NOD2 |
Interazione con componenti microbici (porzioni di proteoglicani) attraverso la loro regione specifica. I NOD dei suini si esprimono intensamente nei gangli linfatici mesenterici e nei tessuti linfoidi associati all'intestino (GALT), mantenendo il loro ruolo nella risposta immunitaria innata contro le infezioni batteriche. | |
| APPs (Proteine di fase acuta solubile) | Proteina C-Reativa (CRP) | Prodotto nel fegato, si unisce ai residui di fosfatidilcolina presenti nelle pareti di alcuni batteri e funghi, attivando il sistema del complemento in modo classico e aumentando la fagocitosi dei macrogagi (fagocitosi mediata dalle opsonine). | |
| Lectina da unione mannosa (MBL) | E' una colectina del gruppo delle lecitine capaci di unire zuccheri che contengono mannosio, riconoscendo in questo modo un grande numero di virus, batteri, funghi e protozoi. MBL è in grado di attivare il sistema del complemento in modo classico o C1-indipendente, che promuove la fagocitosi mediata da opsonine. |
Sistemi specifici di riconoscimento dei patogeni
Le cellule immunitarie specifiche B e T hanno recettori che riconoscono determinanti specifici dell'antigene (epitopi) del patogeno.
I linfociti B Naïve hanno molteplici recettori di superficie chiamati BCR (recettori di cellule B) constituiti da immunoglobuline di , IgM o IgD, specifica di un solo antigene. Durante lo sviluppo delle cellule B nel midollo osseo, si crea, per ricombinazione genetica, un enorme repertoire di BCRs, di conseguenza di cellule B che riconoscono un grandissimo numero di antigeni specifici presenti sui patogeni.
Il recettore cellulare T (TCR) dei linfociti T helper e linfociti T citotossici è costituito da due catene α e β. Il TCR dei linfociti T γδ è costituito da due catene γ e δ. Con un meccanismo similare si produce la variabilità del riconoscimento antigenico di TCR nei linfociti T.
Le cellule B riconoscono i determinanti antigenici nativi del patogeno ed il segnale si traduce all'interno della cellula mediante l'attivazione di una glicoproteina associata (CD79α / β). Una volta internalizzato il complesso antigene-BCR, le cellule B elaborano l'antigene e lo presentano in associazione con il MHC II ai linfociti T helper. La co-stimolazione tra cellule B e T è essenziale per l'attivazione delle cellule B per scatenare una formazione efficiente degli anticorpi. Una co-stimolazione efficace richiede anche un segnale mediato da un complesso CD21 / CD19 che riconosce il frammento del complemento (C3d) sul patogeno.
Al contrario, le cellule T riconoscono determinanti di antigeni elaborati dall'APC in associazione con il MHC (Complesso Maggiore di Istocompatiblità).
MHC II sono molecole presenti principalmente nella superficie di APC specializzati, come le cellule dendritiche mature, macrofagi infiammatori attivati e cellule B attivate. A sua volta, il MHC I presenta antigeni endogeni ai linfociti T citotossici.
Nei suini, i geni di MHC (conosciutti come SLA: "Antigene Leucitario Suino") sono al centro del cromosoma 7. I 70 geni (aplotipi) furono definiti per la prima volta nel 1970 e si suddividono in 3 categorie:
- SLA I che codifica le molecole di MHC I espresse nella maggior parte delle cellule nucleate, eccetto i neuroni ed i trofoblasti. Le molecole di MHC sono associate e presentano antigeni intracitoplasmatici (per esempio, antigeni virali) a cellule T CD8 +. Le molecole di MHC I sono costituite da una catena pesante α (altamente polimorfica) e di una catena leggera chiamata β2-microglobulina.
- SLA II: Le molecole di MHC classe II si esprimono nei linfociti B, nei APC specializzati ed in alcune subpopolazioni di linfociti T indipendentemente dal loro stato di attivazione. Le molecole di MHC II sono associate ad antigeni elaborati (fagocitati e degradati in peptidi) all'interno degli APC. Le molecole di MHC II consistono in una catena α ed una β.
- SLA III: Soni geni che codificano per elementi del complemento, citochine, ecc...
Per attivare il linfocite Th, il segnale per il riconoscimento TCR del complesso antigene-MHC dovrebbe essere associato al segnale mediato dall'unione delle molecole di co-stimolazione superficiale: il CD28 (in cellule T) si unisce a CD80 (negli APC) o CD86 (nelle cellule B), e il CD40 (negli APC) si unisce a CD154 (nelle celluleT). Questa co-stimolazione aumenta con la produzione di citochine per la proliferazione delle cellule T (IL-2) e anche della differenziazione dei Th mediata da citochine.
